更新于2026年10月14日在类风湿关节炎Rheumatoid ArthritisRA研究中T细胞、B细胞和巨噬细胞一直是免疫学研究的重要对象。然而随着单细胞测序与空间组学技术的发展研究者逐渐认识到滑膜成纤维细胞Fibroblast-like SynoviocytesFLS并非仅承担组织结构支持作用还参与局部炎症信号调控、免疫细胞募集及组织损伤等过程。不同FLS亚群在组织中的位置、分子表达及炎症响应能力存在差异其空间异质性正成为理解RA慢性滑膜炎的重要研究方向。从滑膜组织结构到成纤维细胞异质性滑膜组织主要由衬里层Lining和衬里下层Sublining构成。衬里层位于关节腔内表面参与维持关节局部环境衬里下层则包含血管、基质细胞及多种免疫细胞。RA炎症发生后滑膜组织可出现明显增生、免疫细胞浸润及基质重塑而FLS是参与这些变化的重要细胞群体。传统研究常使用PDPN、CD55、THY1CD90和CD34等标志物识别不同成纤维细胞亚群。其中CD55和PRG4常与衬里层FLS相关THY1及CD34有助于识别部分衬里下层FLS。但这些标志物的表达并非完全互斥单一指标也难以准确反映不同细胞的功能状态。因此研究者开始利用多组学技术对FLS进行更精细的分型。单细胞研究揭示14种FLS细胞簇2023年《Nature Immunology》发表研究《Drivers of heterogeneity in synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis》整合单细胞RNA测序、染色质可及性分析、多重成像、空间转录组及体外实验系统研究了RA滑膜成纤维细胞的异质性[1]。研究者共分析36,719个FLS识别出14个细胞簇并进一步区分不同的衬里层、衬里下层及活化相关细胞状态。其中部分衬里层FLS具有PRG4、CLIC5及CD55表达特征另一些则表现出FN1、MMP3和HLA-DR相关的活化特征。研究还发现随着滑膜组织白细胞浸润程度增加部分活化FLS状态相对增加提示局部免疫炎症环境与基质细胞状态变化存在密切联系。这些结果表明FLS并不是具有统一功能的细胞群而是包含多种受组织环境影响的细胞状态。炎症因子如何影响FLS功能状态为了研究FLS异质性的形成机制研究团队进一步分析TNF、IFN-γ及IL-1β等炎症因子对FLS的影响。体外刺激实验发现TNF和IFN-γ联合处理可诱导部分FLS表达CCL2、IL6等炎症相关基因而不同亚群对相同刺激的反应程度存在差异[1]。例如部分CD34高表达的衬里下层FLS对炎症因子刺激表现出相对较弱的转录及分泌反应。与之相比部分衬里层FLS在相同实验条件下表现出更明显的炎症响应。这说明FLS的功能状态不仅取决于细胞自身特征也受到外部炎症信号的影响。不同细胞亚群可能通过分泌细胞因子、趋化因子及基质相关分子参与滑膜局部炎症网络的维持。空间转录组揭示FLS炎症响应的区域差异为了明确不同FLS状态与组织位置之间的关系研究者进一步利用空间转录组将FLS状态及炎症因子响应特征映射至滑膜组织。研究发现静息与活化FLS并不总是分布于完全独立的区域。部分状态在衬里层和衬里下层存在空间交错而不同炎症信号相关表达特征则表现出一定的位置差异。其中IL-1β响应特征主要集中于滑膜衬里层TNF、IFN-γ及其联合刺激相关特征则呈现相对广泛的空间分布[1]。这些结果提示同一组织中的不同细胞可能暴露于不同的局部信号环境。对于RA而言仅依赖整体组织表达水平难以完整解释细胞状态变化及其与局部炎症的关系。PCF空间蛋白组如何解析滑膜FLS异质性PCF空间单细胞蛋白组可在保留组织结构的基础上通过多种蛋白标志物联合检测研究不同FLS亚群及其邻近免疫细胞的空间分布。针对RA滑膜研究可考虑纳入PDPN、THY1、CD34、CD55及HLA-DR等标志物并联合CD3、CD20、CD68、CD31等指标对成纤维细胞、免疫细胞和血管相关细胞开展原位分析。通过区域注释、细胞分型和空间邻域分析可比较不同FLS亚群在衬里层、衬里下层及炎症聚集区域中的分布特征。进一步结合细胞因子检测或单细胞转录组有助于从蛋白表型、炎症信号及空间位置等层面研究FLS功能异质性。从组织结构支持到炎症网络调控滑膜成纤维细胞研究正在不断深化。通过空间蛋白组学解析FLS亚群及其与免疫细胞的局部关系有望为理解RA慢性炎症和组织损伤机制提供新的研究依据。参考文献[1] Smith MH, Gao VR, Periyakoil PK, et al. Drivers of heterogeneity in synovial fibroblasts in rheumatoid arthritis. Nature Immunology. 2023;24:1200–1210.
