补体C2是补体途径的C3和C5转换酶复合物催化组分的先驱体是经典、凝集素和GZMK补体系统的一部分。它可分裂成补体C2a和丝氨酸蛋白酶补体C2b。C2 在免疫防御、免疫复合物清除及自身免疫性疾病发生中发挥作用。C2的表达分布C2的表达具有组织特异性主要在肝脏和胆囊组织中表达。细胞水平上主要表达在单核吞噬细胞、肺泡细胞、肾小管细胞、神经元细胞、导管细胞、纤毛细胞中。数据来源 uniprotC2的结构和在补体系统中的作用C2由732个氨基酸组成是蛋白含有多个功能结构域包括N端Sushi/CCP结构域和C端丝氨酸蛋白酶结构域。补体C2可被蛋白酶切割为C2b和C2a两个功能片段。C2b结构域由3个串联的CCP补体调控蛋白结构域组成作为C2的锚定结合区。可特异性识别并结合C4b将C2锚定至病原体/损伤细胞膜表面参与前转化酶复合物组装CCP的空间排布决定C2与C4b相互作用的特异性和结合稳定性。C2a结构域为催化核心区域包含经典丝氨酸蛋白酶结构域。C2经蛋白酶切割、锚定在膜上后C2a发生构象重排激活蛋白酶活性与C4b组装形成C3转化酶C4b2a还可进一步形成 C5转化酶驱动下游补体级联活化。数据来源 Milder FJ, et al. Structure. 2006C2是补体经典途径与凝集素途径关键丝氨酸蛋白酶前体由C1s或MASP切割活化。活化后裂解为C2a与C2b片段其中C2a保留酶活性C2b游离释放。C2a与C4b在靶细胞膜表面组装形成C3转化酶C4b2a复合物。C4b2a可高效切割C3生成C3a、C3b启动下游补体级联放大反应。C3转化酶进一步生成C5转化酶推动膜攻击复合物MAC组装介导靶细胞裂解。C2功能异常会造成补体通路失衡是自身免疫、补体相关疾病的重要靶点。数据来源 Van de Walle I,et al. Nat Commun. 2025C2的靶向治疗Empasiprubart是一种新型人源化IgG1单克隆抗体mAb可与C2结合从而阻断经典和凝集素补体途径的下游激活同时保留替代途径。Empasiprubart以pH和钙依赖性方式与C2结合Empasiprubart在Fc区H433K和N434F包含突变用于增加与FcRn的亲和力从而延长半衰期。报告了一项随机、双盲、安慰剂对照试验以评估Empasiprubart在78名健康受试者中的安全性与耐受性以及药代动力学、药效学和免疫原性NCT04532125。单次静脉IV给药的恩帕西普鲁巴特可使循环C2水平降低高达99%并剂量依赖性地抑制经典途径和凝集素途径。多次静脉Empasiprubart给药可进一步强化游离C2水平的降低这种降低持续至41周的终点。这种持续的降低与Empasiprubart的消除半衰期70-88天相一致。Empasiprubart的单次和多次递增剂量总体上安全且耐受良好。数据来源 Van de Walle I,et al. Nat Commun. 2025
