本篇文献发表在Journal of Affective Disorders杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知促进交流学习版权归原作者或原出处所有感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。1.引言双相情感障碍是一种以情绪波动引起的急性功能障碍为特征的精神疾病表现为反复发作的抑郁、躁狂或混合状态被归类为严重精神疾病。该疾病发病率高影响全球高达1%-2.4%的人口。发病年龄早平均发病年龄在25岁之前。双相情感障碍患者自杀风险较高比普通人群高20倍。因此双相情感障碍已成为年轻人致残的主要原因之一甚至是一个全球性的医学问题。情绪不稳定是双相情感障碍的核心特征已被广泛认识。此外越来越多的证据表明双相情感障碍存在认知缺陷并被认为是其核心特征之一成为当前的研究热点之一。认知障碍在抑郁和躁狂发作期间是明显的尽管研究表明它会随着症状缓解而改善但在症状缓解期它仍然持续存在。关于双相情感障碍患者认知障碍患病率的研究结果并不一致。最近一项研究发现在情绪稳定期约35%的双相情感障碍患者经历了临床上显著的认知障碍。也有证据表明认知障碍可能与第一次情绪发作同时出现甚至可能早于情绪症状发生。持续性认知障碍甚至独立于情绪症状导致患者社会功能受损从而降低其生活质量并被认为是双相情感障碍致残的常见原因。通过对功能预测因素的研究发现即使在控制了潜在的临床变量并使用不同的测量方法后认知障碍仍然是导致双相情感障碍功能下降的最重要因素之一。认知障碍的持续性已被确定为心理社会功能受损的最强预测因素之一。认知能力下降可以预测超出病理性情绪影响的功能下降并且广泛的认知变量与功能障碍相关。在一项纵向研究中通过控制基线症状严重程度更严重的认知缺陷显著预测了6个月后较低的生活质量。此外一项为期2年的随访研究也检验了基线认知水平作为双相情感障碍治疗后功能水平的预测因素发现较高的基线认知水平言语记忆和执行功能与社会功能的更显著改善相关。萨克斯等人也报告基线期更好的注意力表现与治疗后职业损伤的改善相关。在双相情感障碍的神经生物学研究中已发现脑形态学的改变、脑连接和活动的偏差都可能导致认知障碍。但据此研究所知目前尚无预测认知障碍变化的神经影像学研究。总之关于双相情感障碍认知缺陷的神经影像学研究将对该疾病的预后起到重要的预测作用并为临床早期干预提供重要指导使其成为一个值得进一步研究的重要临床问题。静息态功能磁共振成像作为一种神经影像技术是探索脑功能的良好工具并已广泛应用于临床研究。该技术可以通过动态测量大脑中的血氧水平依赖信号来反映神经活动。静息态功能磁共振成像数据有三个主要用途包括功能连接分析、局部一致性分析和低频振幅值测量。尽管局部一致性分析方法可以识别最近邻体素的异常活动但它无法测量大脑的功能连接。由于对生理噪声的高敏感性低频振幅方法已被改进为分数低频振幅方法。分数低频振幅是一种通过测量特定脑区特定频率下血氧水平依赖信号的强度波动来量化脑区自发活动的方法。该方法在反映脑区神经元振荡的同步性方面起着重要作用。近年来分数低频振幅方法已越来越多地用于各种精神疾病的研究。此研究先前的研究发现与健康对照相比双相情感障碍患者右侧颞下回的分数低频振幅值增加而右侧颞中回的分数低频振幅值减少。此外双相情感障碍患者的颞叶脑区显示出神经自发活动的分离模式其特征为右侧颞下回活动增加和右侧颞中回活动减少。目前结合认知功能与静息态磁共振成像参数如分数低频振幅值的研究很少。然而双相情感障碍患者认知水平与静息态磁共振成像参数之间的关系可以促进对情绪状态的理解并为临床实践提供理论基础。机器学习与精神病学的交叉有望促进发现新的、精确的神经影像生物标志物用于早期识别治疗后可能面临持续性认知缺陷的双相情感障碍患者。支持向量机(SVM)作为一种监督式机器学习算法可以在较小的训练样本量上表现良好。首先经过多次迭代建立决策函数然后支持向量机使用该决策函数进行模式分类。此过程用于确保测试过程的最优性称为留一法交叉(LOO)验证策略。k-近邻算法(KNN)也是一种机器学习是一种典型的“少数服从多数”的数据挖掘分类算法。它是一种流行的非参数分类算法用于数据挖掘和统计学具有显著的分类性能和简单的实现。k-近邻算法从训练集中的数据学习训练集中的数据已根据各自类别进行分类。将未知样本分类到所有已知样本中与其最接近的k个样本中比例最高的样本组中从而实现最近邻分类。为了进一步使用分数低频振幅技术研究双相情感障碍患者的神经生理学此研究招募了首次发作且未用药的双相情感障碍患者和健康对照并对其进行了24周的随访。比较双相情感障碍患者与健康对照在基线期的分数低频振幅值以识别双相情感障碍患者自发活动异常的脑区。更重要的是治疗12周后将认知功能改善的双相障碍患者认知功能改善的双相障碍患者与认知功能未改善的双相障碍患者认知功能未改善的双相障碍患者的基线低频振幅分数值进行比较然后将每组数据分别与健康对照进行比较。使用治疗24周后的分数低频振幅数据来验证治疗12周后的分类分析结果。旨在识别能够预测认知改善的脑区为临床早期干预和研究提供更多理论基础。2.方法与材料2.1.受试者此项研究在中国湖南省长沙市中南大学湘雅二医院进行。所有受试者均为右利手年龄在16至45岁之间。纳入标准包括1通过结构化临床访谈符合《精神障碍诊断与统计手册第五版》中双相情感障碍的诊断标准。2从未接受过任何治疗包括药物、物理治疗或心理治疗。3病程少于5年。符合以下任一条件的患者被排除1伴有器质性精神疾病或任何脑外伤史2除双相情感障碍外还伴有其他精神疾病3伴有酗酒或药物滥用4伴有严重躯体疾病如心血管、肝脏和肾脏疾病5合并妊娠。通过在当地社区发布广告招募了55名成年右利手健康对照他们在性别、年龄和教育年限方面与入组的患者良好匹配。使用《精神障碍诊断与统计手册第五版》结构化临床访谈非患者版进行评估以排除任何当前或既往精神疾病史。此外如果一级亲属报告有任何精神疾病史、当前或既往重大疾病或神经系统疾病则被排除。其他排除标准与患者组相同。此项研究获得中南大学湘雅二医院伦理委员会批准所有参与者均签署了书面知情同意书。使用17项汉密尔顿抑郁量表、青年躁狂评定量表和32项轻躁狂症状清单对双相情感障碍进行症状评估并使用可重复神经心理评估成套测验和Stroop色词测验评估所有参与者的认知水平。在24周的随访期间在基线期、第12周和随访期末进行临床和认知功能评估。在研究期间没有参与者接受电抽搐治疗等物理治疗。更多详细信息请参阅补充材料方法2.1。关于认知功能改善的评估方法、基于治疗后认知功能变化的分组标准和分组情况请参阅补充材料方法2.2。2.2.图像采集与影像数据处理所有参与者的静息态功能磁共振成像数据通过飞利浦3T扫描仪获得。要求参与者平躺在泡沫垫上保持不动并使用耳塞减少噪音干扰保持头脑清醒不专注于某个想法。数据采集和预处理的详细方法请参阅补充材料方法2.3。2.3.分数低频振幅分析预处理后使用DPARSF软件计算分数低频振幅并分析不同脑区自发神经活动的变化。在无带通滤波的条件下使用快速傅里叶变换将全脑功能图像中每个体素的时间序列转换为频域进一步获得功率谱。分数低频振幅值是低频范围内功率谱与整个频率范围内功率谱的比值。因此需要获取每个体素在0.01-0.08 Hz范围内的平均平方根以计算分数低频振幅值。最后通过将每个体素的分数低频振幅除以全局平均分数低频振幅值来获得分数低频振幅图以实现标准化。2.4.支持向量机和k-近邻分析支持向量机分类器通过学习对象的组标签来训练以找到最佳分离输入空间中示例的超平面。在训练过程中确定超平面后它被用于预测新测试示例的组别。此项研究应用默认的高斯核模型。在组间比较后提取分数低频振幅值发生变化的脑区中的数值然后进行进一步的分类分析。使用LIBSVM软件从健康对照中识别双相情感障碍患者。获得正确分类的患者比例、准确分类的对照组比例以及所有正确分类样本的比例即分类结果的敏感性、特异性和准确性。该k-近邻算法基于k的最优值来发挥其良好性能包括许多模式分类问题的基线分类器如模式识别、文本分类、对象识别、事件识别等无论数据大小如何都没有参数或参数数量固定其参数将由训练数据集的大小决定不对基础数据的分布做任何假设。2.5.统计分析使用SPSS 25.0软件进行数据的统计分析。使用卡方检验评估组间的分类变量如性别差异。使用双样本t检验评估连续变量如年龄、临床量表评分和教育年限。显著性水平设定为(p 0.05)。从相对异常的脑区提取平均分数低频振幅值并使用偏相关分析分析不同研究组中分数低频振幅值与临床变量之间的相关性。显著性水平设定为(p 0.05)根据Bonferroni方法进行校正。在脑海科技云平台中内置了静态指标分析、机器学习支持用户批量处理数据并确保每一步参数设置都有据可查。此外平台的项目管理模块可清晰记录数据筛选标准、排除被试原因、分析版本等信息极大提升了研究的透明度和可复现性。感兴趣可联系咨询以及预约产品演示。3.结果3.1.人口学与临床特征最终共有96名双相情感障碍患者和55名健康对照被纳入此项研究。其中4名双相情感障碍患者因头部运动过大被排除因此最终样本量为92名双相情感障碍患者和55名健康对照患者。纳入样本96例与原始样本92例在人口学和基线特征方面未观察到统计学显著差异。其中68.5%的患者处于抑郁发作期7.6%处于躁狂或轻度躁狂发作期23.9%处于混合或亚阈值混合发作期。三组之间在人口学特征年龄、性别比例和教育年限等方面无统计学显著差异补充表S1。双相情感障碍患者和健康对照在性别p 0.242、年龄p 0.992和教育年限p 0.091方面匹配表1。与健康对照相比双相情感障碍患者显示可重复神经心理评估成套测验T值p 0.001、可重复神经心理评估成套测验总分p 0.001和Stroop总分p 0.01显著降低。此外双相情感障碍患者的所有可重复神经心理评估成套测验子项评分如即刻记忆p 0.001、视觉空间p 0.01、语言p 0.01、注意p 0.01、延迟记忆p 0.001以及所有Stroop子项评分如词语阅读p 0.01、颜色命名p 0.05、颜色-词语p 0.01也显著低于健康对照表1。在双相情感障碍疾病的不同阶段之间可重复神经心理评估成套测验总分、可重复神经心理评估成套测验T值和Stroop总分没有统计学显著差异补充表S1。3.2.认知功能是否改善的分组与基线相比双相情感障碍患者在第12周和第24周访视时可重复神经心理评估成套测验T值p12周 0.01p24周 0.001、即刻记忆p12周 , 24周 0.001、视觉空间p12周 , 24周 0.001和延迟记忆评分p12周 0.01p24周 0.001有统计学显著增加但语言和注意评分没有显著增加补充表S2。如前所述此研究使用可重复神经心理评估成套测验T值的变化来定义患者的认知功能是否改善。经过计算可重复神经心理评估成套测验T值的可靠变化指数为9.91四舍五入为10这意味着需要超过10分的变化才能可靠地确认为真实变化。在此研究中临床意义的临界值被确认为89.73补充表S3。根据上述标准在第12周访视时在完成临床评估的57名患者中24名双相情感障碍患者实现了认知功能的显著改善在第24周访视时在完成临床评估的47名患者中25名患者达到了认知功能改善的标准水平。在基线、第12周和第24周认知功能未改善的双相情感障碍组和认知功能改善的双相情感障碍组之间在人口学特征、临床特征或合并用药方面没有统计学显著差异补充表S4。治疗12周后认知功能改善的双相情感障碍组和认知功能未改善的双相情感障碍组在基线的认知功能没有统计学显著差异补充表S5。3.3.各组间分数低频振幅值的差异与健康对照相比双相情感障碍患者的分数低频振幅值在右侧中扣带回显示降低图1。与健康对照相比认知功能改善的双相情感障碍组的基线分数低频振幅值在任何脑区均未显示差异但认知功能未改善的双相情感障碍组的基线分数低频振幅值在右侧中扣带回显示降低。此外与认知功能未改善的双相情感障碍组的基线分数低频振幅值相比认知功能改善的双相情感障碍组的基线分数低频振幅值在右侧额中回显示降低表2和图1。3.4. k-近邻和支持向量机分类结果k-近邻和支持向量机分类结果如表3和图2所示。k-近邻分析区分双相情感障碍患者与健康对照的准确率为72.78%敏感性为65.28%特异性为77.17%。支持向量机分析区分双相情感障碍患者与健康对照的准确率、敏感性和特异性分别为74.15%、82.61%和60.00%。在第12周末区分认知功能改善的双相情感障碍组和认知功能未改善的双相情感障碍组时k-近邻分析的准确率、敏感性和特异性分别为82.58%、80.71%和90.00%支持向量机分析的准确率、敏感性和特异性分别为84.21%、75.00%和90.91%。为了验证治疗12周后的分类分析结果对治疗24周后的结果进行了分类分析。结果如下在区分认知功能改善的双相情感障碍组和认知功能未改善的双相情感障碍组时k-近邻分析的准确率、敏感性和特异性分别为85.33%、68.67%和100.00%支持向量机分析的准确率、敏感性和特异性分别为82.98%、84.00%和81.82%。3.5.异常分数低频振幅值与临床或心理测量变量的相关性在基线期双相情感障碍组右侧中扣带回分数低频振幅值的增加与汉密尔顿抑郁量表总分呈负相关r -0.2310p 0.0310右侧额中回分数低频振幅值的增加与治疗12周前后视觉空间评分的差值呈负相关r -0.2760p 0.0410图3。4.讨论此项研究的主要目的是通过纵向设计比较治疗后认知改善与未改善的双相情感障碍患者的基线分数低频振幅值以识别能够预测认知功能变化的脑区。结果显示与健康对照相比首次发作且未用药的双相情感障碍患者的基线分数低频振幅值在右侧中扣带回显示降低。这与杨等人先前的研究有部分重叠该研究中双相情感障碍患者扣带回皮质的分数低频振幅值显著低于健康对照。有趣的是治疗12周后认知功能未改善的双相情感障碍组的基线分数低频振幅值与健康对照相比也同样在右侧中扣带回显示降低。值得注意的是右侧中扣带回的分数低频振幅变化可能作为区分双相情感障碍患者与健康对照的潜在生物标志物。中扣带回是边缘系统的关键脑区之一。扣带回的生理功能是接收来自后顶叶皮质和眶额叶皮质的相关信息以调节执行功能。执行功能被认为是认知功能的基本组成部分。此外中扣带回与运动的准备和启动有关作用于反应选择和面向反馈的决策并在连接运动和认知方面具有决定性作用。结合扣带回的神经生理功能与此研究的结果可以进一步解释认知障碍是双相情感障碍患者的一个重要特征。此外与治疗12周后认知功能未改善的双相情感障碍组相比认知功能改善的双相情感障碍组的基线分数低频振幅值在右侧额中回显示降低。进一步分别使用k-近邻方法和支持向量机方法将分数低频振幅值作为候选生物标志物来区分认知功能未改善的双相情感障碍患者和认知功能改善的双相情感障碍患者。并使用治疗24周后的数据进行了验证。右侧额中回降低的分数低频振幅值成功区分了两组。作为额顶网络的一部分额中回是背侧和腹侧注意网络之间的一个重要节点与高级执行功能如注意、计划和判断相关这些功能对记忆任务表现至关重要。正如一项早期关于抑郁症的研究发现在Sternberg工作记忆任务中与健康组相比抑郁症组在背外侧前额叶皮质和额中回的自发活动增加。拉赫勒等人也发现在抑郁和躁狂期间存在广泛的额叶功能障碍但其特征是额叶激活异常。从功能上讲当个体经历抑郁或躁狂发作时额叶抑制控制的失败可能更为明显而额叶激活降低可能是情绪状态依赖的表现。在此研究中与认知功能未改善的双相情感障碍组相比认知功能改善的双相情感障碍组患者的基线分数低频振幅值表明右侧额中回的自发活动降低。这可以解释为右侧额中回抑制控制的失败导致了认知改善的失败。值得注意的是右侧额中回的分数低频振幅变化可以作为预测治疗后认知功能是否改善的生物学标志物。此外此研究使用偏相关分析计算了双相情感障碍患者正常分数低频振幅值与临床变量之间的相关性。此研究发现右侧中扣带回的分数低频振幅值随着基线期汉密尔顿抑郁量表总分的增加而降低表明双相情感障碍患者的抑郁症状越严重右侧中扣带回的自发神经活动越弱。推测首次发作且未用药的双相情感障碍患者右侧中扣带回控制情绪的能力减弱。右侧中扣带回的异常分数低频振幅值与抑郁症状严重程度相关这可以在一定程度上客观反映患者抑郁情绪的严重程度。此外此项研究结果显示右侧额中回分数低频振幅值的增加与治疗12周前后视觉空间评分的差值呈负相关。视觉空间评分的变化可以反映受试者大脑额叶的认知功能这与右侧额中回分数低频振幅值的异常变化一致。这一结果再次解释双相情感障碍患者可能存在右侧额中回的抑制控制受损导致认知功能异常。因此此研究推测右侧额中回分数低频振幅值的变化可以作为评估首次发作且未用药的双相情感障碍患者认知功能变化的客观指标。此研究观察到双相情感障碍患者与健康对照之间的脑活动差异并且双相情感障碍患者某些脑区的自发活动变化与认知功能相关。这些初步结果表明脑区异常的自发活动可能介导双相情感障碍患者的发生并进一步影响认知功能。尽管与先前研究发现的脑区异常活动不同但各项研究发现的脑区异常活动为双相情感障碍患者的神经生理机制提供了越来越多的证据。这也为探索改善双相情感障碍患者脑活动模式的新药物提供了思路。此外此项研究还通过支持向量机和k-近邻分类方法证实了分数低频振幅方法是检测脑活动的一种敏感方法。然而需要进一步研究来验证此方法在精神疾病识别中的可靠性。此项研究具有一定的优势。首先所有双相情感障碍患者均为首次发作且未用药的患者确保了脑功能活动分析不受药物或其他治疗方法以及长期病程的影响从而获得更可靠的结果并有助于探索双相情感障碍的发病机制。重要的是据此研究所知此项研究是第一个在双相情感障碍患者中寻找能够预测认知缺陷是否改善的脑区并探索双相情感障碍患者认知功能的神经病理学机制的研究。其次此项研究使用了k-近邻和支持向量机两种分类分析方法都证实了分数低频振幅方法在检测双相情感障碍患者脑活动方面的敏感性。并且用第24周的数据验证了第12周的数据均取得了良好结果。此项研究的局限性在于没有区分临床阶段尽管先前的研究表明不同临床阶段的双相情感障碍可能导致共同且显著的脑活动变化。然而仍需要进行大规模研究来区分不同的临床阶段以便进一步理解双相情感障碍的神经病理学机制。5.结论此项研究发现与健康对照组相比双相情感障碍患者右侧中扣带回的神经活动降低这在治疗后的认知功能未改善的双相情感障碍组中得到验证。认知功能改善的双相情感障碍组右侧额中回的神经活动低于认知功能未改善的双相情感障碍组。右侧额中回可作为区分这两组的潜在神经生物学标志物并有望成为改善双相情感障碍患者认知障碍症状的物理治疗靶点。解读脑海科技参考文献Yuan, H., Xu, B., Wang, Y., Ou, Y., Qiu, Y., Teng, Z., Xu, X., Wu, G., Wang, B., Mao, W., Chen, J., Wu, H., Li, S. (2025). Identifying bipolar disorder and predicting its therapeutic response of cognitive impairment. Journal of affective disorders, 391, 119991. https://doi.org/10.1016/j.jad.2025.119991
