一、PTEN缺失前列腺癌进展的”加速器”与精准治疗靶点前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一全球每年新发病例超过140万例。在中国前列腺癌的发病率也在逐年上升已成为男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤。对于转移性激素敏感性前列腺癌Metastatic Androgen Pathway Modulation-Naïve/SensitivemAPMN/S既往称为转移性激素敏感性前列腺癌mHSPC患者雄激素剥夺治疗ADT联合新型内分泌治疗如阿比特龙Abiraterone、恩扎卢胺Enzalutamide、阿帕他胺Apalutamide是标准的一线治疗方案。然而并非所有患者都能从标准治疗中获得持久获益。其中PTEN磷酸酶与张力蛋白同源物基因缺失是一个重要的预后不良因素和潜在的治疗靶点。PTEN是PI3K-AKT信号通路的负调控因子PTEN缺失导致AKT通路持续激活驱动肿瘤细胞增殖、存活和雄激素非依赖性进展。研究表明约25%的mHSPC患者存在PTEN缺失这部分患者的疾病进展更快预后更差。传统治疗方案对PTEN缺失患者的疗效相对有限亟需针对这一分子亚群的精准治疗策略。2026年6月12日美国FDA批准了capivasertib商品名Truqap阿斯利康公司研发联合阿比特龙和泼尼松用于PTEN缺失的mAPMN/S前列腺癌患者这是首个针对PTEN缺失前列腺癌的精准靶向治疗方案。二、CAPItello-281精准靶向PTEN缺失的III期研究Truqap的获批基于CAPItello-281NCT04305496随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验的结果。该研究纳入了1012例新诊断的mAPMN/S前列腺癌患者。PTEN缺失的检测与定义 PTEN缺失状态通过VENTANA PTENSP218RxDx检测免疫组化法前瞻性确定。PTEN缺失定义为≥90%的活恶性细胞无特异性胞质染色。FDA同时批准了该检测作为伴随诊断设备。研究设计 患者按1:1随机分配至 -Capivasertib阿比特龙泼尼松/泼尼松龙组-安慰剂阿比特龙泼尼松/泼尼松龙组主要终点放射学无进展生存期rPFS - Capivasertib组中位rPFS为33.2个月95%CI25.8-44.2个月 - 安慰剂组中位rPFS为25.7个月95%CI22.0-29.9个月 - 疾病进展或死亡风险降低19%HR0.8195%CI0.66-0.98P0.034总生存期OS数据在rPFS分析时尚不成熟需要更长时间的随访。三、AKT抑制剂的作用机制双通路阻断策略Capivasertib是一种高选择性的AKT蛋白激酶B抑制剂靶向PI3K-AKT信号通路。在PTEN缺失的前列腺癌中PI3K-AKT通路过度激活促进肿瘤生长和雄激素非依赖性进展。Capivasertib通过抑制AKT活性阻断这一关键信号通路。与阿比特龙联合使用时capivasertib从分子层面针对PTEN缺失导致的耐药机制而阿比特龙继续抑制雄激素信号通路两者形成“双通路阻断” - 阿比特龙抑制雄激素合成阻断AR信号通路 - Capivasertib抑制AKT活性阻断PI3K-AKT信号通路 - 两条通路的协同抑制有望实现112的增效作用四、安全性与不良反应管理Truqap的说明书包含对以下不良反应的警告和注意事项 -高血糖需定期监测血糖水平糖尿病患者需特别注意 -腹泻注意水化和对症治疗 -皮肤不良反应包括皮疹等需评估和管理 -胚胎-胎儿毒性育龄期患者需采取有效避孕措施由于联合使用了泼尼松/泼尼松龙还需注意糖皮质激素相关的不良反应如骨质疏松、血糖升高、免疫抑制等。五、对国内前列腺癌诊疗的启示与患者行动建议Truqap的获批强调了在mHSPC患者中进行PTEN检测的重要性。建议国内新诊断的转移性前列腺癌患者在制定治疗方案前进行PTEN免疫组化检测或NGS检测以识别可能从capivasertib联合治疗中获益的人群。对于PTEN缺失的患者在标准ADT阿比特龙方案基础上加用capivasertib有望显著延缓疾病进展延长放射学无进展生存期。这一精准治疗策略的实施将进一步推动前列腺癌从”一刀切”向”个体化”治疗的转变。值得注意的是该申请在FDA肿瘤药物咨询委员会ODAC会议上进行了讨论最终获得批准体现了监管机构对基于生物标志物的精准治疗策略的支持。
